Japão, em meados da era feudal, a época das intermináveis guerras civis. Inuyasha é um Hanyou (metade homem, metade demônio) que pretende deixar sua parte homem para trás, e se transformar em um Youkai (demônio), através de uma jóia chamada Shikon no Tama (Jóia de 4 Almas). Porém, acaba se esbarrando com a protetora da jóia, a sacerdotisa Kikyou, e estranhamente acabam se apaixonando. E em pouco tempo depois começam a se odiar. Kikyou é ferida mortalmente por Inuyasha, mas este também é atingido por uma flecha, e cai em sono profundo. Kikyou pede para sua irmã Kaede, cremar seu corpo junto com a Shikon no Tama, para que niguém a use por motivos malígnos. Então sua irmã atende o pedido.
Anos depois, nos tempos atuais, uma garota de 15 anos, chamada Kagome, decide dar uma olhada em um poço perto de sua casa para procurar seu gato, então uma centopéia demônio a arrasta para dentro do poço. Ela consegue se livrar do monstro, e quando sai do poço, encontra com Inuyasha na mesma era em que a história começou, só que 50 anos depois. Kagome foge para uma floresta ali perto e depois de um encontro com Kaede, novamente a centopéia volta para pegá-la e, ao ser atacada por ela, Kagome deixa cair a Shikon no Tama. Rapidamente Inuyasha pede para que seja libertado, Kaede interfere dizendo que não, mas naquelas circunstâncias, Kagome o liberta e Inuyasha mata a centopéia, em seguida a ataca para pegar a jóia, mas Kaede lança um rosário em seu pescoço impedindo-o.
Kaede ensina a Kagome que ela poderia "mandar" em Inuyasha, através da palavra "SENTA!" (Osuwari, no original). No processo para transformar a centopéia em demônio, a Shikon no Tama acaba se despedaçando completamente, e agora, para recuperá-la antes de outras pessoas, Inuyasha e Kagome terão de juntar forças nessa emocionante aventura.